癫痫->研究进展

   

    站在新世纪起点,回望人类对癫痫历史的认识过程,也许人类伊始就伴随着癫痫,但也许没有哪一种疾病像癫痫一样,被人们长期所误解。所幸得是,近代医学的发展已经让我们能够从科学的角度去审视,去认识癫痫;所幸得是,在现代医学快速发展的今天,我们现在已经有了更多的手段和方法去研究和治疗癫痫,越来越多的癫痫患者因此而受益,恢复了正常的生活。尽管现代的医学发展并没有解决所有的问题,展望未来,我们依然对于全面控制癫痫充满了期望。

   

    癫痫以多种原因导致的大脑神经元异常过度同步放电为基础,以临床出现反复自发的癫痫发作为特征,并导致了一系列躯体以及社会心理问题。不同大脑区域的过度异常兴奋以及循着复杂的神经网络途径进行扩散和传播,导致了临床上多种多样的癫痫发作,而癫痫综合征则包含了不同的病因、临床症状、脑电特征以及治疗和预后反应等。癫痫的临床表现是如此地复杂,需要人们寻找规律去认识,并进行区分不同的类型,因此对癫痫发作和癫痫综合征的诊断和分类诊断是癫痫学界经久不衰的话题。统一的分类不仅便于临床掌握和交流,也便于对于癫痫进行深入的基础和临床研究。目前癫痫领域存在的问题很大一部分是诊断的问题,对于癫痫发作和非癫痫发作的识别不清,对于癫痫的类型区分不清,对于癫痫综合征的认识不足,导致了治疗效果差,甚至是错误的治疗。
 

    从最初上世纪70年代Gastaut提出系统化的癫痫分类方案以来,对于癫痫发作和癫痫综合征的分类就在不停地发展之中,体现了人们认识的不断深入。一方面,以国际抗癫痫联盟为代表,80年代在根据临床发作症状和脑电图特征的基础上,采用了二分法,提出了癫痫发作和综合征的分类方案,至今仍然普遍应用。另外一方面,是以著名癫痫学家Luders提出的依据发作症状学的发作分类方案, 强调了对于发作症状和发作症状的解剖起源区的联系。近年来(2001,2006),国际抗癫痫联盟(ILAE)提出了癫痫发作和综合征的诊断和分类的新建议,包括了是否为癫痫发作、是哪一种形式的癫痫发作、是哪一种类型的癫痫综合征、病因以及评估所造成的躯体和精神心理方面残障的5个诊断步骤,既是对于临床工作的很好总结,也有很高的临床指导价值。在分类原则中,淡化了二分法的原则,并且部分吸收了发作症状学的分类内容,新的建议对癫痫发作和癫痫综合征的分类进行了细化,总结了数十种癫痫发作和癫痫综合征类型。很好地反映了当代癫痫病学的进展。另外,以人名命名疾病是为了更好地纪念开拓者的工作,这是医学界的惯例,在癫痫领域也不例外,然而,笔者注意到,至今为止,仍然缺乏以我国学者命名的综合征,也许我们需要更多地努力,在前人基础上做更多大量而细致的扎实工作,培养临床的敏锐感觉,仔细甄别相似症状的细微差别,既有助于正确的分型,也有可能发现新的问题。
   

    疾病本身不会发生改变,而是我们认识在不断地改变,是我们观察疾病视角在不断地调整。我们究竟需要怎样的分类?有人认为新国际分类过于复杂,但是,对于疾病研究的细致化却是现代研究的方向。在临床实践中,人们期望一种理想的分类,例如,对于癫痫发作分类,既能体现发作症状的特征,又能体现与解剖起源部位的联系,既要对药物治疗有很好地提示,同时也需要对外科治疗有很好价值;癫痫综合征分类不仅需要反映病因、预后,还要尽可能反映分子遗传学特征等。也许涵盖所有内容的分类方案也许并不现实,需要有不同方式和理念的分类存在。

   

    电生理异常是癫痫的核心问题,因此,能够记录这种脑电生理异常的脑电图是癫痫最重要的检查手段,而熟悉和掌握脑电图是成为一个优秀癫痫学家的先决条件。自从1935年美国学者Gibbs发现了失神发作的特征性脑电图改变,人们对于癫痫的认识由于脑电图的帮助进入了崭新的时代。通过癫痫性放电的出现方式、出现部位,以及异常放电形态等的细致分析,脑电生理不仅有助于判别是否癫痫,而且提供了分类的信息,并且能够加深我们对于不同临床发作类型和综合征类型的理解。目前,脑电图的理论已经发展的比较成熟,而脑电图的数字化、录像脑电图检测等技术方面的问题已经使临床的应用更为便利。常规的头皮电极能够满足于临床的一般需要,针对需要外科治疗的病例,颅内电极的应用能够更好地发现放电起源,以及记录和研究放电的异常传播。
 

    癫痫本质上反映了脑功能的异常,因此,除了了解结构影像学之外,功能影像学也有很大的价值,在近年来研究和应用也较为活跃。但是,功能学的检查尚不具有诊断癫痫的特异性,但有助于了解在癫痫诊断以后的功能变化,在癫痫术前评估中,能够有助于癫痫源和功能区的定位。而发展中的电生理与结构影像学和功能影像学的联合应用或者融合技术,在空间分辨率和时间分辨率方面有更好的效果。

   

    除了少数已经很好地被认识,并且预后良好的年龄相关性特发性癫痫类型,如果发作稀少,可以不采取治疗而随诊观察,绝大多数癫痫患者,需要积极而适宜的正规治疗。尽管现在有多种治疗手段出现,但药物治疗是癫痫治疗的主流。癫痫的治疗发展史充满了实践性色彩,很多治疗药物都是偶然发现的结果。科学意义上抗癫痫药物的发展有100余年的历史,而近年来呈现加速发展的趋势,习惯上将90年代后上市的药物称为抗癫痫新药。目前临床可以应用的抗癫痫药物有10余种,越来越多的抗癫痫药物对全面控制癫痫提供了更多地机会。在追求疗效的同时,药物不良反应也是一个需要重视的问题,患者面临着种种可能的不良作用威胁,极为罕见得是,有些不良作用甚至有致命性。总体来说,大约80%的患者经过适宜的抗癫痫药物能够达到长期完全缓解。根据发作类型和根据综合征类型选择药物,单药治疗目前依然是开始癫痫治疗的标准,大约40-50%的病例通过单药治疗能够缓解,但很多时候我们不得不采用具有不同机制的两种甚至两种以上的药物联合,使另外大约30%的患者能够获得良好的控制,多药联合治疗势必带来了体内代谢负担加重,可能产生更多地不良反应,但是,如果能够达到临床完全缓解,付出的代价也许值得。长时间的药物治疗是不得不采取的临床治疗决策,一种设想是,通过对癫痫发作的预测研究,期望能够早期发现癫痫发作,改变目前每日需要服用药物的现状,而提供发作前间断预防性服药或者其他措施制止发作,进而减少长期服药的潜在不良作用,但是实际上,却难以准确预测癫痫发作,现在尚不具有临床的应用意义。由于癫痫发病机制的异质性和复杂性,因此期待一种具有广谱高效能够对于几乎所有发作类型都很有疗效的药物并不现实。寻找具有更小的不良作用药物,更具有针对性的药物是今后长期的目标,针对潜在的机制设计抗癫痫药物,尽管现在还不甚成功,但也许有较好的前景。
   

    如何才是最佳的药物选择和最佳药物的配伍,这是临床实践中关键的问题。越来越多的循证医学证据能够回答一部分问题,大量的随机对照双盲试验(RCT)有助于我们选择更适宜的治疗,但是,应该记住的是,由于多种原因,RCT试验所得的证据并非完美,同时,具有同种类型的发作类型或者同种综合征类型的不同患者,对于相同药物的反应也有个体差异性。因此,对于RCT的结论,既不能刻板遵照,也不能不予重视,客观评价现有的证据,在循证医学的基础上进行个体化的治疗,这是每一位医生所要执行的医疗准则。不得不承认,我们目前,对于癫痫的认识仍然肤浅。当我们对于癫痫临床和基础研究充分了解后,也许更有针对性地治疗,例如针对不同的分子机制、针对不同的病因、针对特异的发作类型(而不仅仅是仅仅依靠全面性或者部分性发作)、针对发作起源的不同区域(边缘系统以及不同的新皮质脑叶)等进行分层治疗,会取得更好的效果。

   

    对于经过药物治疗仍然有频繁发作的患者,运用外科手段,在不影响或者尽量不影响正常脑功能的情况下,切除导致癫痫发作的脑组织,即切除癫痫源是另外一种有效的治疗手段。近年来,癫痫外科手术已经在我国蓬勃发展起来。根据国际的研究,癫痫外科的治疗并不仅仅限于药物难治的类型,对于某些有很好手术效果的类型,即适合于手术治疗的类型,经过适当的时间观察,也主张采取积极的手术态度,对此也有循证医学的证据。手术成败的关键在于详细了解癫痫源信息,进行准确的癫痫源和功能区定位。目前运用的定位手段包括对于发作症状学的细致分析,寻找定侧和定位的线索;对于发作期和发作间歇期脑电变化细致分析,了解发作起源和扩散的信息;对于结构影像学和功能影像学的细致分析,寻找即使是细微的异常改变等等。尽管无创性的检查是今后发展的趋势,但是临床中应用有创性的检查仍然难以避免。癫痫源是一个理论的概念,在临床实践中,人们已经观察到:发作间歇期的电生理异常与发作期的电生理异常的差别,提示发作间歇期的癫痫样放电区域(激动区)与发作期异常放电的起源部位(发作起始区)并不完全一致;产生发作症状的区域(发作症状区)并不一定等同于发作起始区;在原发的癫痫源之外,部分病例还存在可能的继发性癫痫源等。内外科以及多科充分协作,对于癫痫源理论认识的深入,无疑能够有效提高手术的成功率,并且有效地扩大手术适应症的范围。
   

    以更精确地治疗靶点、更小的损伤,并获得最佳效果为理念的功能神经外科是目前发展的一个趋势,也许会在不久的将来对于癫痫的治疗起到重要的作用。癫痫发作的异常放电的出现和传播并非孤立,临床电生理和功能影像学研究提示癫痫涉及了复杂的神经网络结构参与,其中,不同的结构之间存在互相影响,通过对于其中一部分进行干预,进而调节癫痫源的兴奋性和抑制癫痫发作,是目前刺激治疗的理论基础。作为一种姑息手段,尽管难以全面控制发作,但对于不适合手术或者不能接受手术治疗的药物抵抗性癫痫患者,有机会通过刺激治疗手段而获得较好的发作减少和减轻的效果。其中,迷走神经刺激术已经成功于临床,目前国际范围内已经有数万人接受治疗。针对颅内其他靶点进行刺激的治疗手段,目前尚停留在实验室阶段。而对于特定结构的立体定向毁损术,人们只有在了解是否存在非常局限的癫痫源基础上,才有可能获得满意的效果。

   

    在临床对癫痫认识的基础上,人们渴望看的更为深远。癫痫是怎样产生的?癫痫发病机制已经有大量的研究,还远远未阐明。癫痫的病因具有异质性,相应地,癫痫的发生机制也具有异质性。在特发性癫痫领域,由于人类遗传学的进展,在过去的10余年,癫痫的遗传学也有了突破,例如,主要来自单基因遗传方式家系的研究显示,致病基因涉及了电压门控通道、配体门控通道,由于神经元上通道功能的异常,出现神经元的兴奋性增高。因此,特发性癫痫很可能是离子通道病,这已经得到大家的基本共识。但是遗传学研究的问题在于,更多的癫痫呈现多基因遗传方式,不仅涉及了通道基因,还涉及了调控、修饰以及转运基因,对于多基因遗传模式的癫痫,还缺乏有效的研究手段。最为重要的是,我们还要知道,如何架起遗传学发现与临床之间的桥梁。对于更为常见的症状性癫痫,我们仍所知甚少。癫痫的病因几乎囊括了所有能够造成脑损伤和脑功能异常的疾病。早期的大脑损伤后,往往需要经历一段静息时期,部分患者才出现自发性的癫痫发作,即形成癫痫,损伤后的静息期是癫痫形成的过程,包括了细胞和组织的形态学变化、生化改变以及功能改变等,因果交织,是一个非常复杂并未明了的过程。我们需要了解,在其中究竟发生了什么,目前的抗癫痫药物主要针对了控制发作,但是,我们迫切需要抗癫痫形成的药物。抗癫痫形成的意义不亚于目前的控制癫痫发作的治疗,如果在抗癫痫形成药物的研发方面出现突破,能够很大程度地改善目前的治疗现状。 
   

    已经有研究证实,癫痫的发生中,不仅仅局限于神经元,而且神经胶质细胞也参与其中,不仅涉及了兴奋性和抑制性神经递质,还涉及了单胺类神经递质等。在分子水平、细胞水平、脑片水平、动物在体水平开展研究,不仅研究组织形态学变化,还要运用微电生理、电化学等手段,深入研究细胞和脑组织的功能,也许会对于发现癫痫的机制会有更多的收获。

   

    癫痫患者的生活质量下降,特别是具有慢性而长期病程的成年癫痫患者,面临生活窘迫的困境,这在东西方社会都是一个普遍存在的问题。对此,既存在疾病本身生物学的因素,也存在治疗所带来不良因素影响,而更多的因素来自于患者在日常生活、学习和就业以及工作中长期所遭受的挫折感。尽管有效地控制发作是改善癫痫患者生活质量的根源,也是我们临床工作者的目标,但是,依然要重视患者的认知功能、社会心理问题,并积极地去改善。我们不得不承认,在现有的医疗水平,我们采用了所有可能的适宜手段,极少数的患者依然存有发作,适应带病生存,积极融入社会,也是另外一种积极的人生态度。中国抗癫痫协会(CAAE)在2004年成立,对于癫痫的知识普及做了大量的工作。我们在此呼吁,社会应该重视癫痫患者的生活现状,给予我国900多万癫痫患者一个平等宽松的环境,我们期望患者不再讳言疾病的时代到来。

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